Публикуем пятый выпуск рубрики от благотворительного фонда «Острова» с обзором* научных статей и новостей из международных источников о событиях в мире муковисцидоза. Ознакомиться с предыдущими выпусками можно здесь
Материалы выходят раз в два месяца и публикуются в разделе новостей на сайте Фонда «Острова»
* Представленный материал носит исключительно информационно-справочный характер и направлен на изучение актуальной новостной повестки в лечении муковисцидоза. Мнения авторов статей могут отличаться по тем или иным вопросам от мнения Фонда и медицинского сообщества. Содержащиеся в материале результаты исследований не могут быть рекомендованы для применения в качестве клинически апробированных. Все медицинские назначения и рекомендации может делать только лечащий врач
В Бостоне прошла ежегодная Североамериканская конференция по муковисцидозу
С 25 по 28 сентября 2024 года в городе Бостон (США) состоялась ежегодная Североамериканская конференция по муковисцидозу (North American Cystic Fibrosis Conference 2024, NACFC). В мероприятии приняли участие около 5000 человек. От Российской Федерации были представлены два постерных доклада: «Дефицит дегидроэпиандростерона у пациентов с муковисцидозом» и «Динамика маркеров воспаления у пациентов с муковисцидозом и нарушениями углеводного обмена». Доклады подготовили ученые из МГУ имени М.В. Ломоносова, Сеченовского университета, НИИ пульмонологии и Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова
Конференция проходила в традиционном гибридном формате (очное и онлайн-участие), включавшем утренние сессии, работу в группах, встречи с экспертами, обсуждения постерных докладов и электронных презентаций.
На пленарных заседаниях обсуждались такие важные вопросы, как «Проблемы и достижения в области генной терапии муковисцидоза», «Кардинальный поворот: путь к пониманию и развитию исследований в области CFRD» и «Репродуктивное здоровье при муковисцидозе»
Ознакомиться с материалами представленных тезисов можно здесь. Следующая конференция NACFC состоится в городе Сиэтл (США) с 23 по 25 октября 2025 года
Факторы вирулентности микрофлоры, колонизирующей дыхательные пути больных муковисцидозом, могут мешать активации CFTR канала
У патогенных микроорганизмов существуют различные адаптационные механизмы для существования в нашем организме, которые называются факторами вирулентности (патогенности). Эти факторы могут быть самыми разными — от слизистых капсул до специальных транспортных систем, позволяющих бактериям доставлять другие факторы вирулентности — эффекторные белки — прямо в цитоплазму клеток макроорганизма. Иногда бывает трудно определить, какой именно ген в геноме бактерии вызывает болезнь, а какой является лишь одним из генов отвечающих за метаболизм. В описанном ниже исследовании обнаружена связь между системой контроля CFTR эпителиальных клеток и ранее не охарактеризованными генами распространенных возбудителей заболеваний лёгких, связанных с муковисцидозом. Это поможет лучше понять биологию данного взаимодействия и в будущем улучшить качество жизни пациентов
Исследование под названием «Структурные детерминанты протеинкиназы А (ПКА), необходимые для активации канала CFTR» было опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences. CFTR является трансмембранным регулятором проводимости при муковисцидозе, белком, отвечающим за транспорт ионов хлора из клеток. Он экспрессируется в эпителиальных клетках легких, поджелудочной железы, кишечника и слюнных желез. Белок состоит из пяти доменов: двух трансмембранных, формирующих анионную пору, двух АТФ-гидролизующих и одного регуляторного. При активации ПКА происходит фосфорилирование нескольких сериновых остатков в регуляторном домене, что позволяет АТФ-гидролизующим доменам запускать цикл непрерывного гидролиза-высвобождения-взаимодействия АТФ и поддерживать пору в открытом состоянии
Исследователи продемонстрировали возможность некаталитической активации CFTR через конформационное взаимодействие между регуляторным доменом и N-концевым участком ПКА, который входит в ее активный центр. Известно, что ПКА подвергается посттрансляционной модификации путем присоединения миристиновой кислоты к N-концу. Учёные предположили, что эта модификация необходима для некаталитической активации регуляторного домена, и подтвердили свою гипотезу экспериментально. Они сравнили силу трансмембранного тока в средах с бычьей ПКА (которая подверглась посттрансляционным изменениям) и рекомбинантной ПКА, полученной из E. coli, и обнаружили, что ток ионов был выше в случае бычьей ПКА
Кроме того, было установлено, что цистеиновая протеаза IpaJ, являющаяся фактором вирулентности Shigella flexneri, способна удалять миристиновую кислоту с ПКА. Используя алгоритм выравнивания последовательностей BLAST, исследователи выявили не охарактеризованные ранее гомологи IpaJ у бактерий рода Pseudomonas, Burkholderia и Stenotrophomonas. Очищенный каталитический домен IpaJ из Pseudomonas aeruginosa оказался схожим по действию с IpaJ S. flexneri. Авторы отмечают: «Таким образом, среди большого количества гомологов IpaJ в патогенах микроорганизмах при муковисцидозе, будет интересно искать ферменты, которые нацелены на ПКА также in vivo. Идентификация таких эффекторных белков может определить новые лекарственные мишени для лечения легочных заболеваний муковисцидоза»
Определение границ умеренно-интенсивной физической активности (УИФА) с помощью данных наручного фитнес-трекера
Исследование под названием «Использование данных о частоте сердечных сокращений от наручных фитнес-трекеров для определения уровня умеренно-интенсивной физической нагрузки у детей и подростков с муковисцидозом» было опубликовано в журнале Journal of Cystic Fibrosis. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), дети и подростки в возрасте от 6 до 16 лет должны заниматься умеренной интенсивной физической активностью (УИФА) не менее 60 минут ежедневно. Тем не менее, отсутствует единый подход к определению уровня интенсивности этой активности, особенно для детей с муковисцидозом, хотя аналогичные рекомендации уже разработаны для взрослых и здоровых детей. Кроме того, существуют проблемы с индивидуализацией рекомендаций относительно УИФА в зависимости от степени компенсации заболевания, возраста и уровня физической подготовки
Исследование проводилось в Великобритании. В выборку вошли дети в возрасте от 6 до 16 лет с диагнозом муковисцидоз, наблюдавшиеся в одном из лондонских медицинских центров, специализирующихся на лечении детей с этим заболеванием. Участники носили фитнес-трекеры Fitbit Alta HR в течение 16 месяцев. Частота сердечных сокращений измерялась от 6 до 30 раз в минуту, а частота пульса в покое определялась как среднее значение из пяти самых низких показателей, зафиксированных в дневное время. Для построения прогнозирующей модели использовалась линейная регрессия
В исследовании приняли участие 142 пациента, средний возраст которых составлял 10,2 года, а средний показатель форсированного объема выдоха (FEV1) — 88,3%. Всего было зарегистрировано 309 926 дней физической активности. Средняя частота пульса в состоянии покоя у шестилетних участников составила 79 ударов в минуту и снижалась на 0,99 удара в минуту ежегодно (д.и. –1,61–0,36), при этом межиндивидуальная вариация составляла 33,14 удара в минуту. Пиковый пульс у шестилетнего ребенка достигал 199 ударов в минуту, но снижался на 0,51 удара в минуту в год (д.и. −0,98–−0,03), при межиндивидуальной вариации 7,1 удара в минуту. Исследователи использовали формулу, предложенную Американским колледжем спортивной медицины, для расчета порога частоты пульса при УИФА: пульс в покое плюс 0,4 × (максимальный пульс минус пульс в покое). Средний порог частоты пульса для УИФА начинался с отметки 127,2 удара в минуту у шестилеток и снижался примерно на 0,68 удара в минуту каждый год (д.и. -0,95–-0,40)
Однако, из-за большой индивидуальной вариабельности, «уравнения, сгенерированные этим, довольно большим, набором данным, не представляют собой однозначный порог пульса УИФА для всех детей и подростков» — сообщают авторы, — «Дальнейшие исследования могут расширить область применения этого подхода на здоровые популяции, также как и на популяции с патологическими состояниями»
Влияет ли препарат «Трикафта» на ментальное состояние детей?
С момента выхода препарата «Трикафта» (ивакафтор+тезакафтор+элексакафтор) он значительно улучшил качество жизни многих пациентов. Однако появились сообщения о том, что обычно хорошо переносимое лекарство может вызывать изменения настроения, тревожность, нарушения сна и «затуманенность» сознания спустя три месяца после начала терапии у взрослых, что вызывает опасения относительно возможных нейропсихиатрических побочных эффектов у детей. Ограниченная информация указывает на то, что эти побочные эффекты могут затронуть до четверти детей, принимающих «Трикафта»
Австралийские учёные исследовали эту проблему в своей статье «Психическое здоровье, поведение и качество сна у детей в возрасте 6–11 лет до и после начала приёма элексакафта/тезакафтора/ивакафтора», опубликованной в журнале Journal of Cystic Fibrosis. В исследовании участвовали 75 детей с муковисцидозом в возрасте от 6 до 11 лет (средний возраст 8,6 ± 1,8 года, 47% девочек). Врачи заполняли чек-лист педиатрических симптомов (PSC-17) и шкалу нарушений сна для детей (SDSC) перед началом терапии и повторно проводили оценку через месяц после начала приема препарата
Учёные не обнаружили статистически значимых различий в показателях обеих шкал между начальными и конечными временными точками
Метаболический синдром после терапии препаратом «Трикафта»
Известно, что муковисцидоз часто сопровождается дефицитом массы тела, поэтому пациентам рекомендуется диета с высоким содержанием жиров и белков для поддержания индекса массы тела (ИМТ) выше 22 кг/м². Однако применение модуляторов CFTR способствует увеличению массы тела, что подтверждается несколькими исследованиями. Комбинация избыточной массы тела с нарушенным уровнем глюкозы натощак, гипертонией и дислипидемией формирует метаболический синдром. Относительный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при наличии метаболического синдрома почти вдвое выше
Ученые из Техаса, США, провели исследование, где выявили динамику составляющих метаболический синдром факторов у взрослых пациентов, начавших использование препарата «Трикафта», после года её назначения. Было набрано 152 пациента, начавших терапию «Трикафта» (средний возраст 30.41 ± 9.01), контрольная группа состояла из 34 пациента с муковисцидозом, не имевших доступа к данном препарату (средний возраст 33.59 ± 13.55)
Статистически значимыми была найдена динамика следующих показателей: ИМТ в опытной группе (ОГ) с 22.47 до 23.93, вес в ОГ с 63.75 до 67.75, количество пациентов, подпадающих под критерии метаболического синдрома в ОГ с 13 до 30, форсированный объем выдоха в ОГ с 63.47% до 72.31%. Также изменилась характеристика артериального давления в ОГ, до терапии «Трикафта» 85 человек имели нормальное АД, у 42 было повышенное АД (>120 мм.рт.ст. и <130 мм.рт.ст.), 21 человек с 1-ой стадией гипертензии, 5 человек со 2-ой стадией. По прошествии года у 56 человек сохранилось нормальное АД, у 40 установилось повышенное АД, у 29 1-ая стадия, у 28 2-ая стадия
«В то время как респираторное здоровье значительно улучшается с применением высоко-эффективных модуляторов CFTR, ранее непринимаемые в расчёт осложнения будут требовать внимания в рамках обычного ухода», — заявляют авторы
Автоматизированная модель сахарного диабета, связанного с муковисцидозом in vitro
Сахарный диабет, связанный с муковисцидозом (ДСМВ), является частым сопутствующим заболеванием у пациентов с муковисцидозом. Это состояние приводит к серьезным последствиям для здоровья. Традиционные методы культивирования клеток in vitro (искусственно, дословно «в стекле») подвергают клетки воздействию высоких уровней глюкозы, что не отражает динамической среды глюкозы in vivo (внутри живой клетки), что может привести к искажению результатов исследований
Целью авторов исследования «Разработка программируемой автоматической системы культивирования клеточной культуры для исследования патофизиологии легкого при ДСМВ», опубликованного в журнале Heliyon, была разработка среды для клеточных культур, максимально приближенных к in vivo перепадам уровня глюкозы в крови при приеме пищи. Схема прибора это: коммерчески доступный контроллер перфузии, напечатанный на 3D принтере оригинальный дизайн корпуса, куда помещаются 8 колодцев для культуры клеток, 3 помпы. Контроллер позволяет попеременно подавать среду с повышенной, либо с пониженной глюкозой, что и даёт нужные колебания концентрации в культуральной среде. Система была протестирована как на клетках с CRTF дикого типа, так и на клетках с мутантным CRTF. В обоих случаях было показано успешное культивирование
Замечено, что при экспозиции клеток дикого типа к циклу глюкозы еда-голод, изменение трансэпителиального электрического сопротивления было статистически значительно больше изменения трансэпителиального сопротивления у мутантных клеток. Авторы считают, что это может говорить о меньших адаптационных способностях у клеток с муковисцидозной патологией. Дальнейшие исследования с использованием такой системы культивирования клеток помогут понять патофизиологию ДСМВ, что в конечном счёте приведёт к улучшению качества и продолжительности жизни пациентов с муковисцидозом
За создание обзора и перевод материалов благодарим Занина Ивана, специалиста Научно-образовательного профессионального центра генетических и лабораторных технологий ФГБОУ «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ
