Публикуем восьмой выпуск обзора* научных статей и новостей из международных источников о событиях в мире муковисцидоза. Ознакомиться с предыдущими выпусками можно здесь. Материалы выходят раз в два месяца на сайте Фонда «Острова»
* Представленный материал носит исключительно информационно-справочный характер и направлен на изучение актуальной новостной повестки в лечении муковисцидоза. Мнения авторов статей могут отличаться по тем или иным вопросам от мнения Фонда и медицинского сообщества. Содержащиеся в материале результаты исследований не могут быть рекомендованы для применения в качестве клинически апробированных. Все медицинские назначения и рекомендации может делать только лечащий врач
Ленабасум: надежды на новый препарат для лечения обострений при муковисцидозе не оправдались
Хроническое воспаление в дыхательных путях является одной из ключевых проблем при муковисцидозе, приводя к повреждению легких и частым обострениям. Поэтому поиск новых безопасных и эффективных противовоспалительных препаратов остается актуальной задачей. «Ленабасум» – это экспериментальный препарат, который воздействует на каннабиноидные рецепторы 2 типа (CB2), активируя естественные механизмы разрешения воспаления без подавления иммунитета. Предыдущие более ранние исследования показали его хороший профиль безопасности и некоторые намеки на положительное влияние у пациентов с муковисцидозом
Чтобы оценить эффективность и безопасность Ленабасума в снижении частоты легочных обострений, было проведено крупное международное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. В нем приняли участие пациенты с муковисцидозом в возрасте 12 лет и старше, у которых за последний год было от двух до трех легочных обострений, потребовавших внутривенного введения антибиотиков (или одно такое обострение и одно или более обострений, леченных пероральными антибиотиками). Участники случайным образом распределялись в группы, получавшие Ленабасум в дозе 20 мг дважды в день, Ленабасум 5 мг дважды в день или плацебо. Основным критерием эффективности была частота легочных обострений
В исследовании приняли участие 447 пациентов из 21 страны. Средний возраст составил около 27 лет, примерно половина была женщинами. Результаты показали, что Ленабасум в дозе 20 мг дважды в день не привел к статистически значимому снижению частоты легочных обострений по сравнению с плацебо. Аналогичные результаты были получены и для дозы 5 мг. Интересно, что у участников из Восточной Европы обострения встречались реже. При этом препарат хорошо переносился, и серьезных сигналов по безопасности выявлено не было
Таким образом, данное исследование показало, что ленабасум, несмотря на свой механизм действия и хороший профиль безопасности, не смог продемонстрировать эффективность в снижении частоты легочных обострений у пациентов с муковисцидозом с частыми обострениями. Это подчеркивает сложность разработки новых методов лечения обострений, особенно в современную эру, когда многие пациенты получают высокоэффективную модуляторную терапию, также влияющую на частоту обострений
Очищение дыхательных путей или физические упражнения: что важнее в эру модуляторов CFTR?
В течение многих лет неотъемлемой частью лечения муковисцидоза были методы очищения дыхательных путей (ОДП), направленные на удаление густой мокроты. Однако с появлением высокоэффективных модуляторов CFTR, которые у многих пациентов значительно уменьшают количество мокроты, возник вопрос об их необходимости. В частности, активно обсуждается, могут ли физические упражнения, традиционно считавшиеся дополнением к ОДП, заменить их полностью. Эта тема стала предметом дебатов на Североамериканской конференции по муковисцидозу в 2024 году
Сторонники сохранения ОДП утверждают, что эти методики остаются основой терапии, так как эффективно очищают дыхательные пути. Международные рекомендации по-прежнему советуют начинать ОДП с момента постановки диагноза, индивидуально подбирая методику. Важно помнить, что эффект от модуляторов неоднороден, и у многих пациентов сохраняются структурные изменения в легких и патологические свойства мокроты. Физические упражнения, по их мнению, не могут обеспечить все физиологические принципы, лежащие в основе ОДП, например, оптимизацию коллатеральной вентиляции или создание необходимого экспираторного потока. Более того, исследования показывают, что упражнения не приводят к такому же эффективному отхождению мокроты, как ОДП, если только они не дополняются специальными дыхательными техниками (форсированным выдохом или «хаффингом»), что, по сути, превращает их в разновидность ОДП
С другой стороны, сторонники приоритета физических упражнений подчеркивают, что физическая форма является важным прогностическим фактором при муковисцидозе. Упражнения улучшают мышечную силу, состояние сердечно-сосудистой системы, качество жизни, функцию дыхательных мышц и могут замедлять снижение функции легких. С физиологической точки зрения, они положительно влияют на свойства мокроты, облегчая ее отхождение. Кроме того, упражнения имеют множество других преимуществ: контроль веса, уменьшение боли, улучшение сна, профилактика падений и снижение риска развития некоторых заболеваний, включая рак. Это особенно актуально в свете того, что пациенты с муковисцидозом на фоне приема модуляторов стали чаще сталкиваться с избыточным весом, а также с проблемами костной системы и повышенным риском онкологических заболеваний
В итоге дебатов был сделан вывод, что, хотя физические упражнения и способствуют разжижению секрета, для его эффективного удаления необходимо добавлять элементы ОДП. Существующие исследования пока не дают однозначного ответа на вопрос, могут ли «обычные» упражнения полностью заменить ОДП. Возможно, в будущем станет этически приемлемым проведение исследований по отмене ОДП у пациентов на модуляторах. Пока же и очищение дыхательных путей, и физические упражнения играют важную роль в поддержании здоровья пациентов с муковисцидозом
Авиаперелеты и муковисцидоз: новый алгоритм оценки риска гипоксемии в полете
Для многих пациентов с муковисцидозом авиаперелеты стали обычной частью жизни. Однако разреженный воздух в салоне самолета на высоте может привести к снижению уровня кислорода в крови (гипоксемии), что особенно опасно для людей с хроническими заболеваниями легких. До сих пор не существовало специфических рекомендаций для оценки этого риска у пациентов с муковисцидозом. Норвежские ученые решили проверить, можно ли использовать для этих целей алгоритм, ранее разработанный и успешно применяемый для пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ)
В исследовании приняли участие взрослые пациенты с муковисцидозом. Для оценки их состояния использовался алгоритм, основанный на двух простых показателях: насыщение крови кислородом (сатурация, SpO2) в покое на уровне моря и сатурация во время 6-минутного теста ходьбы (6МТХ). В качестве «золотого стандарта» для сравнения использовался гипоксический тест (HAST), имитирующий условия полета
Согласно алгоритму, если у пациента сатурация в покое на уровне моря выше 95% и во время 6МТХ не опускается ниже 84%, он может лететь без дополнительного обследования. Если сатурация в покое составляет 92-95%, а во время 6МТХ падает ниже 84%, или если сатурация в покое изначально ниже 92%, пациенту рекомендуется кислород в полете. В остальных случаях (сатурация в покое 92-95% и во время 6МТХ ≥84%) необходимо проведение гипоксического теста для принятия решения о необходимости кислородотерапии. Результаты исследования показали, что данный алгоритм хорошо работает и для пациентов с муковисцидозом. Он правильно определил тех, кому нужен или не нужен дополнительный кислород в полете, и позволил бы сократить количество направлений на гипоксический тест до 27% от общего числа пациентов. Однако авторы отмечают, что этот алгоритм не изучался у детей, у пациентов во время легочного обострения, а также необходимо дальнейшее изучение его применимости в условиях широкого использования новых высокоэффективных модуляторов CFTR
«Запасные пути» метаболизма синегнойной палочки, обусловленные избыточностью фермента, открывают возможности антибактериальной терапии
Синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa) – один из главных возбудителей хронических инфекций у пациентов с муковисцидозом. Эта бактерия обладает метаболической гибкостью, позволяющей ей выживать в различных условиях, в том числе в дыхательных путях, где она может использовать в качестве источника питания пропионат – короткоцепочечную жирную кислоту. Для расщепления пропионата у синегнойной палочки есть специальный метаболический путь – 2-метилцитратный цикл (2-МЦЦ). Параллельно существует и другой важный путь – глиоксилатный шунт, необходимый для утилизации ацетата. Ученые из Кембриджского университета решили выяснить, как эти два пути взаимосвязаны и существуют ли у бактерии «запасные варианты» на случай поломки одного из них
Ключевым открытием исследования стало то, что фермент изоцитратлиаза (AceA), играющий центральную роль в глиоксилатном шунте, обладает вторичной активностью. Он способен выполнять функцию другого фермента – 2-метилизоцитратлиазы (PrpB), который является ключевым в 2-МЦЦ и отвечает за расщепление 2-метилизоцитрата (2-МИЦ). Если у бактерии «выключить» ген, кодирующий PrpB, она теряет способность расти на пропионате. Однако, благодаря «подстраховке» со стороны AceA, которая берет на себя часть работы PrpB, бактерия частично защищена от накопления токсичного 2-МИЦ. Но если у синегнойной палочки «выключить» гены обоих ферментов – и PrpB, и AceA – она становится чрезвычайно чувствительной к пропионату из-за массивного накопления 2-МИЦ, что приводит к ее гибели
Эти результаты показывают, насколько устойчиво устроена метаболическая система синегнойной палочки. Исследователи предполагают, что одновременное подавление активности обоих ферментов, PrpB и AceA, может стать эффективной антимикробной стратегией. Это особенно актуально для сред, богатых пропионатом, таких как дыхательные пути пациентов с муковисцидозом. Такой подход, нацеленный на «двойной удар» по бактерии, может оказаться более действенным, чем попытки заблокировать только один фермент, к чему бактерия может быстро приспособиться
Мужское бесплодие при муковисцидозе: как мутации CFTR влияют на получение сперматозоидов и успех ЭКО?
Значительное количество мужчин, страдающих муковисцидозом сталкиваются с проблемой бесплодия из-за врожденного двустороннего отсутствия семявыносящих протоков (ВДОСП). Современная медицина предлагает решение этой проблемы с помощью микрохирургической аспирации сперматозоидов из придатка яичка (MESA) с последующим экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО) методом ИКСИ (инъекция сперматозоида в яйцеклетку). Однако остается открытым вопрос, как различные мутации в гене CFTR влияют на успешность получения сперматозоидов и результаты ЭКО. Французские исследователи решили сравнить исходы MESA у мужчин с классическим муковисцидозом и у мужчин с CFTR-ассоциированными заболеваниями (CFTR-АЗ), а также изучить влияние конкретных вариантов гена CFTR на результаты процедур
В ретроспективное исследование были включены пациенты, проходившие процедуру MESA в университетской клинике Лилля с 2003 по 2023 год. Ученые сравнивали исходы MESA (частоту неудач при аспирации, частоту получения сперматозоидов хорошего качества) и результаты последующих циклов ИКСИ (кумулятивную частоту наступления беременности и рождения живых детей). Пациенты были разделены на группы: наличие муковисцидоза против CFTR-АЗ, а также пациенты с муковисцидозом с остаточной функцией белка CFTR против пациентов с муковисцидозом без остаточной функции
Результаты показали, что у мужчин с муковисцидозом исходы MESA были хуже, чем у мужчин с CFTR-АЗ: у них чаще встречались неудачи при аспирации сперматозоидов и реже удавалось получить материал хорошего качества. Сам по себе диагноз муковисцидоза был связан с повышенным риском неудачной аспирации и сниженной вероятностью получения качественных сперматозоидов. Среди пациентов с муковисцидозом те, у кого мутации CFTR приводили к полному отсутствию остаточной функции белка, имели еще худшие результаты MESA (более частые неудачи, реже качественный материал, ниже концентрация сперматозоидов) по сравнению с теми, у кого остаточная функция белка сохранялась. Однако, несмотря на различия в успешности MESA, кумулятивные показатели успеха ИКСИ (частота беременностей и родов) существенно не различались между всеми группами
Таким образом, исследование подтвердило, что у мужчин с муковисцидозом, особенно при отсутствии остаточной функции белка CFTR, шансы на успешное получение сперматозоидов из придатка яичка ниже, чем у мужчин с CFTR-АЗ (70% беременностей с рождением живого ребенка). Тем не менее, для всех пациентов с муковисцидозом, независимо от типа мутации, кумулятивные результаты ЭКО/ИКСИ остаются достаточными (рождение живого ребенка у пациентов без остаточной активности CFTR порядка 50%). Это дает надежду и является важной информацией для консультирования пар, планирующих родительство
«Ремонт» РНК как новая надежда для пациентов с нонсенс-мутациями при муковисцидозе
Нонсенс-мутации в гене CFTR, приводящие к преждевременной остановке синтеза белка, являются причиной примерно 8% случаев муковисцидоза во всем мире. К сожалению, для таких пациентов пока не существует одобренных таргетных препаратов, способных восстановить функцию дефектного белка CFTR. В поисках решения этой проблемы ученые из Университета Палермо (Италия) исследовали инновационный подход, основанный на редактировании РНК
Суть метода, названного RESTORE, заключается в «исправлении» ошибки непосредственно на матричной РНК (мРНК) – молекуле-инструкции, по которой синтезируется белок. Для этого используются специально разработанные короткие молекулы РНК, называемые антисмысловыми олигонуклеотидами (АСО). Эти АСО доставляются в клетки и «нацеливают» на дефектную мРНК CFTR собственные ферменты клетки – ADAR. Ферменты ADAR способны химически модифицировать одну из «букв» в преждевременном стоп-кодоне (например, UGA, возникшем в результате мутации G542X), превращая аденозин (А) в инозин (I). Клеточный механизм синтеза белка (рибосома) считывает инозин как гуанозин (G). Таким образом, стоп-кодон UGA «превращается» в кодон UGG, кодирующий аминокислоту триптофан. Это позволяет рибосоме продолжить синтез белка, создавая полноразмерный, хотя и слегка измененный, белок CFTR
В своем исследовании ученые работали с культурой клеток эпителия бронхов человека (CFF-16HBEge), несущих мутацию G542X. После введения в эти клетки специально разработанных АСО, исследователи обнаружили восстановление синтеза белка CFTR и его появление на клеточной мембране, что является необходимым условием для его правильной работы. Анализ мРНК с помощью секвенирования нового поколения подтвердил, что произошло ожидаемое редактирование: примерно в 1.4% случаев аденозин в стоп-кодоне был заменен на гуанозин. Несмотря на кажущуюся низкой эффективность редактирования, авторы отмечают, что даже небольшое количество функционального белка CFTR может быть клинически значимым, а сам факт увеличения общего количества мРНК CFTR после обработки АСО может свидетельствовать о ее стабилизации
Полученные результаты открывают перспективу для разработки новых терапевтических стратегий для пациентов с муковисцидозом, вызванным нонсенс-мутациями. Подход RESTORE, использующий собственные ресурсы клетки для «ремонта» РНК, выглядит альтернативой генной терапии, так как не вносит необратимых изменений в ДНК. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для оценки долгосрочной эффективности и безопасности этого метода, а также для разработки оптимальных способов доставки АСО в клетки легких
За создание обзора и перевод материалов благодарим Занина Ивана, специалиста Научно-образовательного профессионального центра генетических и лабораторных технологий ФГБОУ «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ
