Новости/О заболевании/Вы здесь

Обзор научных статей и исследований о муковисцидозе: выпуск №6

Публикуем шестой выпуск рубрики от благотворительного фонда «Острова» с обзором* научных статей и новостей из международных источников о событиях в мире муковисцидоза. Ознакомиться с предыдущими выпусками можно здесь

Материалы выходят раз в два месяца и публикуются в разделе новостей на сайте Фонда «Острова»

* Представленный материал носит исключительно информационно-справочный характер и направлен на изучение актуальной новостной повестки в лечении муковисцидоза. Мнения авторов статей могут отличаться по тем или иным вопросам от мнения Фонда и медицинского сообщества. Содержащиеся в материале результаты исследований не могут быть рекомендованы для применения в качестве клинически апробированных. Все медицинские назначения и рекомендации может делать только лечащий врач


Обзор случаев: повышение показателей функции печени у младенцев, получавших элексакафтор-тезакафтор-ивакафтор в утробе матери и во время грудного вскармливания

Препарат элексакафтор-тезакафтор-ивакафтор (ЭТИ) «Трикафта» революционно изменил лечение муковисцидоза, особенно для пациентов с мутацией F508del. Благодаря улучшению качества жизни, всё больше женщин с муковисцидозом решаются на беременность. Однако безопасность «Трикафта», которая проходит плацентарный барьер, для плода и младенцев при грудном вскармливании остаётся предметом изучения

В журнале Journal of Cystic Fibrosis опубликованы два клинических случая младенцев, подвергшихся воздействию ЭТИ внутриутробно и через грудное молоко. Исследователи предложили тактику наблюдения за новорожденными, состояющую из оценки биохимических показателей печени раз в 3 месяца, а также осмотра офтальмологом на предмет возможно требующей оперативного вмешательства катаракте в возрасте 6–8 недель. Матери обоих детей получали терапию «Трикафта» свыше 22 месяцев на момент беременности, продолжили терапию во время её течения, а также во время грудного кормления. У обоих детей наблюдалось временное повышение лабораторных показателей. В первом случае уровень АСТ оставался стабильно повышенным при измерении на 4-м и 6-м месяцах (48–49 Ед/л при норме до 41), во втором — уменьшались в ряду 3-го, 4-го, 6-го, 9-го месяцев (АЛТ: 124-108-48-25 Ед/л, АСТ: 94-87-68-53 Ед/л, билирубин был повышен в самом начале до 25 ммоль/л), но постепенно нормализовались к 9 месяцам. Катаракты, ранее описанные в других исследованиях, выявлены не были

Несмотря на рекомендации производителя прекратить ЭТИ при кормлении, авторы и эксперты считают терапию «вероятно безопасной». Решение о её продолжении требует взвешенного обсуждения рисков и пользы для матери и ребёнка. Фонд муковисцидоза Великобритании уже включил предложенный мониторинг в стандарты наблюдения

Эти случаи подтверждают, что умеренное повышение трансаминаз может быть связано с ЭТИ, но не приводит к тяжёлым последствиям. Однако необходимо дальнейшее изучение долгосрочных эффектов. Такая необходимость подтверждается разрозненными данными недавних исследований об эффектах «Трикафта» на внутриутробное развитие глазного яблока животных моделей: у хорьков не развиваются аномалии хрусталика, а у крыс достоверно большая ширина хрусталика и площадь полостей хрусталика в опытной группе

Источник


Использование агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) у взрослых пациентов с муковисцидозом

Новое исследование, опубликованное в журнале Journal of Cystic Fibrosis, представляет крупнейший на данный момент анализ применения агонистов GLP-1 у пациентов с муковисцидозом. Исследователи из Техаса изучили влияние этих препаратов на вес, функцию легких и контроль уровня глюкозы у 11 взрослых пациентов с муковисцидозом, с индексом массы тела ≥ 25, среди которых 7 пациентов с диабетом 2-го типа. Терапия агонистами GLP-1 и клиническое наблюдение проводилось от 1 до 50 месяцев, медиана 6 месяцев

Агонисты GLP-1, такие как семаглутид и тирзепатид, обычно используются для лечения диабета 2 типа и ожирения. Однако их применение у пациентов с муковисцидозом до сих пор изучалось недостаточно. В данном исследовании все участники показали потерю веса (медиана снижения составила 7,2 кг), несмотря на использование относительно низких доз препаратов. Это особенно важно в свете увеличения случаев ожирения среди пациентов с муковисцидозом, принимающих модуляторы CFTR, которые могут вызывать значительный набор веса. Терапия GLP-1 также положительно повлияла на функцию легких: медиана увеличения объема форсированного выдоха за первую секунду составила +3%, а жизненной емкости легких — +6%. У пациентов с диабетом, связанным с муковисцидозом, отмечено увеличение времени в целевом диапазоне глюкозы в среднем на 18,5% и снижение потребности в инсулине в среднем на 31,5%. Препараты хорошо переносились большинством участников, хотя 2 пациента прекратили лечение из-за тошноты и рвоты

«В заключение, мы продемонстрировали, что агонисты GLP-1 безопасны и эффективны у взрослых пациентов с муковисцидозом и ИМТ ≥25, как с сахарным диабетом, ассоциированным с муковисцидозом, так и без него. Применение этих препаратов сопровождалось значительным улучшением массы тела, снижением дозы инсулина, нормализацией гликемических показателей и улучшением функции лёгких» — сообщают авторы

Источник


Нормализация иммунной системы уменьшает воспаление и улучшает выживаемость мышиных моделей с муковисцидозом

Муковисцидоз — тяжелое генетическое заболевание, вызванное мутациями в гене CFTR, который кодирует трансмембранный регулятор проводимости. Помимо классических проявлений со стороны легких и поджелудочной железы, у пациентов с муковисцидозом часто развиваются хронические кишечные осложнения, включая дисбактериоз, нейтрофильное воспаление и обструкцию. Новое исследование, опубликованное в Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, раскрывает ключевую роль дефектной иммунной системы в патогенезе кишечных нарушений при муковисцидозе

Ученые использовали модель мышей с делецией гена CFTR, у которых развивается кишечная непроходимость, аналогичная человеческому мекониальному илеусу (вид кишечной непроходимости у плодов, больных муковисцидозом). Для изучения вклада иммунной системы в патологию была проведена трансплантация костного мозга между больными и здоровыми мышами. Оказалось, что замена иммунной системы мышей с муковисцидозом на здоровую значительно улучшала выживаемость: 80% мышей с дефектом погибали после отмены слабительного, тогда как при трансплантации здорового костного мозга смертность снижалась до 20%. Это указывает на критическую роль иммунных клеток в развитии обструкции

Важным открытием стало выявление связи между нейтрофильным воспалением и замедленной моторикой кишечника. Нейтрофилы мышей с муковисцидозом демонстрировали гиперэкспрессию индуцибельной синтазы оксида азота и повышенную продукцию оксида азота, который расслабляет гладкую мускулатуру, замедляя перистальтику. Трансфузия здоровых нейтрофилов мышей с муковисцидозом ускоряла транзит кишечного содержимого, тогда как введение нейтрофилов муковисцидоза здоровым мышам, наоборот, замедляло его. Блокирование синтазы оксида азота ингибитором 1400W нормализовало моторику и повышало выживаемость, подтверждая ключевую роль оксида азота в патогенезе. Гистологический анализ показал, что нормализация иммунной системы уменьшала глубину крипт и длину ворсинок в кишечнике, что связано со снижением воспаления. Уровни маркеров нейтрофильного воспаления — кальпротектина и миелопероксидазы — в кале мышей с муковисцидозом с трансплантированным здоровым костным мозгом были сопоставимы с контрольными группами

Это исследование впервые демонстрирует, что коррекция иммунной системы может обратить ключевые проявления кишечного муковисцидоза. Полученные данные открывают новые возможности для терапии, направленной на модуляцию активности нейтрофилов или ингибирование синтазы оксида азота. Учитывая, что хроническое воспаление и обструкция значительно ухудшают качество жизни пациентов, такие подходы могут стать дополнением к существующим методам лечения, включая модуляторы CFTR. Дальнейшие исследования на клинических моделях необходимы для оценки безопасности и эффективности этих стратегий у человека

Источник


Новый перспективный ингаляционный блокатор натриевого канала для лечения муковисцидоза

Муковисцидоз — это генетическое заболевание, при котором нарушается функция белка CFTR, отвечающего за транспорт ионов хлора и бикарбоната через клеточные мембраны. Это приводит к обезвоживанию слизи в дыхательных путях, что затрудняет её очищение и создает условия для хронических инфекций и воспалений. Несмотря на успех высокоэффективных модуляторов CFTR, около 10% пациентов с муковисцидозом не имеют мутаций, подходящих для таких терапий, что подчеркивает необходимость разработки новых методов лечения

Одним из многообещающих направлений является блокирование эпителиального натриевого канала (ENaC), который, реабсорбируя натрий внутрь клетки, делает продуцируемую слизь более густой. Однако предыдущие ингаляционные блокаторы ENaC, такие как VX-371, BI 1265162, AZD5634 и QBW276, не прошли клинических испытаний

Недавнее исследование, опубликованное в Journal of Cystic Fibrosis, представляет новый препарат ETD001 — инновационный ингаляционный блокатор ENaC, разработанный компанией Enterprise Therapeutics. Этот препарат отличается значительно более длительным действием (≥16 часов) и хорошей переносимостью в фазе I клинических испытаний. Исследователи оценили эффективность ETD001 в модели овец, которая широко используется для изучения мукоцилиарного клиренса (MЦК). Результаты показали, что однократная доза ETD001 (~10 мкг/кг) ускоряет МЦК на срок до 18 часов после введения. При повторном применении наблюдался «эффект экономии дозы», когда требуемая доза снижалась без потери эффективности. Это позволяет предположить, что двукратное ежедневное применение ETD001 может обеспечить 24-часовое усиление МЦК

Кроме того, сравнительный анализ показал, что ранее разработанные блокаторы ENaC, вероятно, были недооценены в клинических исследованиях: их дозы составляли всего 20–50% от предсказанной минимальной эффективной дозы. Авторы выделяют вероятность, что именно поэтому они не прошли клинические испытания. Также они предоставили алгоритм для расчета клинической дозы препаратов. В отличие от них, ETD001 демонстрирует возможность достижения доз, значительно превышающих минимальную эффективную дозу, без серьезных побочных эффектов. Механизм длительного действия ETD001 связан с его низкой проницаемостью и медленным всасыванием из просвета дыхательных путей, например время полужизни в овечьей модели составило 9.2 ± 8.7 ч. Эти свойства обеспечивают высокие концентрации препарата в месте действия и минимизируют риск системных побочных эффектов

Вторая фаза клинического испытания ETD001 была запланирована на 2024 год. Если результаты подтвердят безопасность и эффективность препарата, это может стать важным шагом в лечении пациентов с муковисцидозом, особенно тех, кто не имеет возможности использовать модуляторы CFTR, либо невосприимчив к ним

Источник


Ученые выявили возможность усиления эффекта терапии муковисцидоза на основе корректоров CFTR

Наиболее распространенная мутация F508del-CFTR, встречающаяся у 80% пациентов, вызывает множественные дефекты белка, включая нарушение фолдинга, снижение транспорта к плазматической мембране и нестабильность на клеточной поверхности. Современные корректоры, такие как тезакафтор и элекафтор, в комбинации с потенциатором икафтором, лишь частично восстанавливают функцию CFTR, что подчеркивает необходимость поиска новых терапевтических мишеней

В препринте в журнале iScience опубликованы результаты масштабного исследования, в рамках которого проведен высокопроизводительный скрининг siRNA-библиотеки, нацеленной на 9 126 генов, для выявления факторов, удерживающих F508del-CFTR в эндоплазматическом ретикулуме. Используя клеточные модели с индуцируемой экспрессией F508del-CFTR, ученые идентифицировали 35 генов, подавление которых значимо увеличивало присутствие мутантного белка на плазматической мембране. Дополнительная валидация методом вестерн-блоттинга и функциональными тестами подтвердила роль пяти киназ (LRRK1, TPK1, STYK1, DGKG и GRK5) в регуляции трафика CFTR

Особый интерес представляет киназа GRK5, ингибирование которой продемонстрировало аддитивный эффект в комбинации с корректорами люмакафтором и элексакафтором. Использование селективных ингибиторов GRK5 (9g и 9j) в низких концентрациях увеличивало уровень зрелой формы F508del-CFTR и усиливало проводимость ионов хлора в клеточных моделях. Важно отметить, что эффект GRK5 не ограничивался иммортализированными клеточными линиями: в первичных бронхиальных эпителиальных клетках пациентов с муковисцидозом комбинация 9j с корректорами значимо повышала CFTR-опосредованный транспорт ионов. Механизм действия киназы GRK5, вероятно, связан с модуляцией β2-адренорецепторного сигналинга, который регулирует активность CFTR через cAMP-зависимые пути. Ингибирование GRK5 может предотвращать десенситизацию рецепторов, продлевая активацию аденилатциклазы и усиливая фосфорилирование CFTR. При этом GRK5 не взаимодействует напрямую с CFTR, что указывает на опосредованное влияние через сигнальные каскады или белки-шапероны

Полученные данные открывают новые возможности для терапии муковисцидоза. Учитывая разработку аналогичных соединений (ингибиторов GRK5) для сердечно-сосудистых заболеваний, репрофилирование этих молекул может ускорить переход к клиническим испытаниям. Дальнейшие исследования целесообразны в области уточнения молекулярных механизмов и оценки безопасности длительного подавления GRK5 in vivo

Источник


Предложен новый подход в генной терапии муковисцидоза: CRISPR-базовое редактирование для коррекции структурных дефектов белка CFTR

В новом исследовании предложен подход, сочетающий CRISPR-базовое редактирование с внесением ревертантных мутаций (т.е. мутации с восстановлением фенотипа, РМ) для коррекции структурных дефектов белка CFTR. Ученые сфокусировались на пяти ключевых РМ (I539T, G550E, R553Q, R555K, R1070W), расположенных в NBD1-домене и ICL4-петле CFTR, которые компенсируют нарушенный фолдинг F508del

Метод базового редактирования, исключающий образование двунитевых разрывов ДНК, продемонстрировал высокую эффективность и безопасность. Используя адениновые (ABE8e, ABEmax) и цитозиновые (BE4max, AncBEmax) редакторы в комбинации с вариантами Cas9-NG, SpG и SpRY, исследователи достигли точного внесения целевых мутаций с эффективностью до 50% в клеточных линиях HEK293T. Например, редакция I539T с помощью SpG-ABEmax вызвала 45% конверсию целевого нуклеотида, а комбинация G550E-R1070W восстановила уровень зрелого гликозилированного CFTR до 90% от дикого типа. Анализ плазматической мембраны методом проточной цитометрии выявил частичное восстановление локализации белка: одиночные РМ обеспечивали 5–31% от нормального уровня, тогда как двойные мутации (R555K-R1070W) повышали показатель до 40%. Функциональные тесты с использованием с галогенид чувствительным флюоресцентным белком подтвердили восстановление проводимости ионов хлора до 56% от проводимости нативных эпителиальных клеток при комбинации R555K-R1070W

Также было показано, что на бронхиальных клетках, полученных от пациента, эффективность редактирования сопоставима с эффективностью при редактировании клеточных линий. Глубокое секвенирование генома выявило минимальное количество мутаций, попавших мимо цели: например, редактирование R1070W вызвало лишь 9 побочных мутаций, преимущественно в некодирующих регионах. Для R553Q+6 sgRNA обнаружено 20 таких мутаций, однако они не затрагивали критические гены, что подтверждает высокую специфичность метода

Авторы заключают: «…в рамках данного исследования мы впервые демонстрируем, что геномное редактирование не только открывает путь к потенциальному излечению муковисцидоза, но и позволяет разрабатывать комбинированные терапии, расширяя спектр доступных методов лечения…»

Однако ключевые вызовы остаются: необходимо оптимизировать доставку редакторов in vivo и оценить долгосрочную безопасность. Остается надеяться, что развитие методов редактирования, и, особенно, аппликации этих методов к нужным клеткам откроют целый мир лечения болезней с мутациями единичных нуклеотидов как причины патогенеза

Источник


За создание обзора и перевод материалов благодарим Занина Ивана, специалиста Научно-образовательного профессионального центра генетических и лабораторных технологий ФГБОУ «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Связанная программа
← Предыдущая новость Следующая новость →