Публикуем десятый выпуск обзора* научных статей и новостей из международных источников о событиях в мире муковисцидоза. Ознакомиться с предыдущими выпусками можно здесь. Материалы выходят раз в два месяца
* Представленный материал носит исключительно информационно-справочный характер и направлен на изучение актуальной новостной повестки в лечении муковисцидоза. Мнения авторов статей могут отличаться по тем или иным вопросам от мнения Фонда и медицинского сообщества. Содержащиеся в материале результаты исследований не могут быть рекомендованы для применения в качестве клинически апробированных. Все медицинские назначения и рекомендации может делать только лечащий врач
Глобальная распространенность вариантов CFTR в зависимости от их чувствительности к Трикафте
Исследование оценивало количество людей с муковисцидозом в мире, которые могут получить пользу от терапии элексакафтором/тезакафтором/ивакафтором (Трикафтой), основываясь на расширенном списке генетических вариантов. Были проанализированы данные 95 838 пациентов из 69 стран. Пациентов разделили на группы: носители хотя бы одной мутации F508del; носители FDA-одобренных редких вариантов (177 вариантов); носители вариантов, не одобренных FDA, но чувствительных к ETI по данным in vitro или клиническим данным (7 вариантов); и неотвечающие на терапию (два варианта без синтеза белка).
Анализ показал, что 78 566 пациентов (82,0%) имеют хотя бы одну копию F508del. Распространенность варьируется от 7% в некоторых странах Азии до 98% в Хорватии. Еще 6 175 пациентов (6,4%) имеют FDA-одобренные редкие варианты, а 2 981 (3,1%) — другие чувствительные варианты. Расширение показаний к применению ETI на редкие чувствительные варианты увеличивает число потенциальных получателей терапии на 9 156 человек, что составляет 9,5% популяции. Наибольший прирост доступности терапии при учете редких мутаций наблюдается в странах с низкой частотой F508del, таких как Турция, страны Ближнего Востока и Южная Америка.
Авторы приходят к выводу, что включение редких чувствительных к ETI мутаций в показания к применению препарата позволит обеспечить патогенетической терапией не менее 91,5% мировой популяции людей с муковисцидозом. Генетическая гетерогенность требует глобального подхода к регулированию доступа к препаратам.
Роль бактерии Prevotella melaninogenica и белка CFTR в защите легких от Staphylococcus aureus
В данном исследовании изучалось взаимодействие между Prevotella melaninogenica (анаэробная бактерия, часто встречающаяся в легких при муковисцидозе) и патогеном Staphylococcus aureus. Авторы проверяли гипотезу о том, что P. melaninogenica может усиливать иммунную защиту организма, и оценивали роль белка CFTR в этом процессе. Исследование проводилось на мышиных моделях инфекции легких и на культурах эпителиальных клеток человека (линия CFBE41o-) с мутацией CFTR и с восстановленной функцией CFTR (коррекция дикого типа). Проводился анализ бактериальной нагрузки, секреции цитокинов и секвенирование РНК.
В ходе экспериментов выяснилось, что предварительное воздействие P. melaninogenica (живой или убитой нагреванием) на легкие мышей значительно снижало бактериальную нагрузку S. aureus. Этот эффект зависел от работы нейтрофилов и сигнального пути TLR2. В экспериментах in vitro воздействие P. melaninogenica снижало адгезию (прилипание) S. aureus к эпителиальным клеткам. Однако этот защитный механизм работал только в клетках с функциональным белком CFTR. В клетках с дисфункцией CFTR защитный эффект терялся. Обработка мутантных клеток модуляторами CFTR (элексакафтор/тезакафтор) восстанавливала способность P. melaninogenica снижать адгезию S. aureus и усиливала иммунный ответ (выработку IL-8 и IL-6).
Авторы делают вывод, что P. melaninogenica способствует защите легких от стафилококковой инфекции, активируя иммунный ответ, но для реализации этого механизма необходим функциональный белок CFTR. Терапия модуляторами CFTR может восстанавливать полезные взаимодействия между организмом-хозяином и микробиомом, усиливая естественную защиту против патогенов.
Безопасность и эффективность агонистов GLP-1 для снижения веса у пациентов с муковисцидозом
С появлением высокоэффективной модуляторной терапии многие пациенты с муковисцидозом сталкиваются с избыточным весом. В ретроспективном исследовании оценивалась безопасность и эффективность препаратов группы агонистов рецепторов GLP-1 (семаглутид, тирзепатид) для снижения веса у пациентов с муковисцидозом, достигших нормального индекса массы тела (ИМТ). В выборку вошли 13 взрослых пациентов (12 женщин, 1 мужчина; медианный возраст 35 лет), принимавших GLP-1 или GIP/GLP-1 в течение медианного периода 16 месяцев. Большинство пациентов (10 из 13) также получали терапию ETI.
Участники потеряли в среднем 11,1 кг, что составило 15,5% от исходного веса. Медианный ИМТ снизился с 26,2 до 21,7 кг/м². Все пациенты достигли нормального диапазона ИМТ. Несмотря на потерю веса, функция легких улучшилась: у 11 из 13 пациентов вырос ОФВ1 (медианный прирост +10,8%), а форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) увеличилась у всех участников (+10,6%). Также улучшился гликемический контроль: уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) снизился с 7,0% до 6,0%. Частота легочных обострений не изменилась или снизилась.
Использование агонистов GLP-1 у пациентов с муковисцидозом на фоне модуляторной терапии привело к значительной потере веса без ущерба для функции легких. Напротив, наблюдалось улучшение спирометрических показателей. Препараты продемонстрировали приемлемый профиль безопасности, хотя некоторые пациенты прекратили прием из-за желудочно-кишечных побочных эффектов. Требуются более крупные исследования для подтверждения этих данных.
Долгосрочное влияние терапии ETI на микробиом дыхательных путей: снижение количества, но не полная эрадикация патогенных микроорганизмов
Датское когортное исследование изучило долгосрочное влияние терапии ETI на микробиологию дыхательных путей у пациентов с муковисцидозом. В исследование включили 282 пациента старше 12 лет. Данные о посевах мокроты и аспиратов собирались за 5 лет до и в течение 3 лет после начала приема ETI. Всего проанализировано 19 739 образцов.
Наблюдалось статистически значимое снижение частоты обнаружения ключевых патогенов: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Aspergillus spp., Stenotrophomonas maltophilia и Achromobacter spp. Доля пациентов, свободных от высева P. aeruginosa, увеличилась, а группа пациентов с частым высевом (более 50% образцов) сократилась. Несмотря на улучшения, через 3 года терапии у 18% пациентов сохранялся высев P. aeruginosa в более чем половине образцов. Лишь 4% когорты были полностью свободны от каких-либо патогенов в течение третьего года. Количество собираемых образцов снизилось с 10 до 6 на пациента в год, что связано с улучшением клинического состояния и сокращением визитов в клинику.
Исследование показывает, что терапия ETI приводит к устойчивому снижению бактериальной нагрузки и распространенности основных патогенов на популяционном уровне. Однако инфекция редко элиминируется полностью: большинство пациентов остаются носителями тех или иных микроорганизмов. Это подчеркивает необходимость продолжения микробиологического мониторинга даже на фоне высокоэффективной модуляторной терапии.
Мета-анализ эффективности пробиотиков и синбиотиков при муковисцидозе: влияние на функцию легких и воспаление
Авторы систематического обзора оценивали клиническую эффективность модуляции микробиоты кишечника с помощью пробиотиков и синбиотиков у пациентов с муковисцидозом. Было проанализировано 13 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), опубликованных с 2000 по 2024 год, с общим участием 552 пациентов, преимущественно детей. Оценивались функция легких (ОФВ1), частота легочных обострений, госпитализации и маркеры воспаления, такие как фекальный кальпротектин и интерлейкины.
Мета-анализ не выявил статистически значимого улучшения ОФВ1 (разница средних 4,7%) или снижения риска легочных обострений (Относительный риск = 0,81) при приеме добавок по сравнению с плацебо. Однако ряд исследований показал снижение уровня фекального кальпротектина и провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8), что указывает на потенциальный противовоспалительный эффект в кишечнике. Серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом пробиотиков, зарегистрировано не было.
На текущий момент доказательства пользы пробиотиков или синбиотиков для улучшения легочной функции или снижения частоты обострений при муковисцидозе являются недостаточными и противоречивыми. Несмотря на возможный эффект в снижении кишечного воспаления, эти добавки следует рассматривать как экспериментальную вспомогательную терапию, а не как стандарт лечения. Необходимы более крупные и длительные исследования для формирования окончательных выводов.
Связь низкой бактериальной нагрузки в первый год после трансплантации легких с риском хронического отторжения
Хроническая дисфункция легочного аллотрансплантата (ХЛДТ) — главная причина снижения выживаемости после пересадки легких. Исследование изучало связь микробиома легких в первый год после трансплантации с риском развития ХЛДТ у пациентов с муковисцидозом. В продольном исследовании участвовали 23 реципиента с муковисцидозом. Проводился забор бронхоальвеолярного лаважа у доноров и реципиентов в течение первого года. Анализировались бактериальная нагрузка (16S рРНК) и иммунные медиаторы. Медиана наблюдения составила 4,9 года.
Исследователи обнаружили парадоксальную связь: пациенты, у которых впоследствии развился ХЛДТ, имели более низкую бактериальную нагрузку и более низкие уровни иммунных медиаторов в легких в течение первого года после операции по сравнению с теми, кто остался стабильным. У стабильных пациентов чаще выявлялись типичные для муковисцидоза бактерии, например, Pseudomonas, тогда как у пациентов с ХЛДТ преобладали бактерии, характерные для низкой биомассы («фоновый шум»). Непосредственно в момент развития дисфункции, который наступал позже первого года, уровни воспалительных медиаторов резко возрастали, но состав микробиома существенно не менялся.
Авторы делают вывод, что низкое содержание бактерий и цитокинов в дыхательных путях в первый год после трансплантации ассоциировано с повышенным риском отторжения в будущем. Возможно, присутствие бактерий в раннем периоде играет защитную или иммуномодулирующую роль, либо служит биомаркером благополучия трансплантата у пациентов с муковисцидозом. Эти данные указывают на необходимость дальнейшего изучения роли иммунного ответа и формируемой им микробиомной среды в системе «реципиент-орган».
За создание обзора и перевод материалов благодарим Занина Ивана, специалиста Научно-образовательного профессионального центра генетических и лабораторных технологий ФГБОУ «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ
